铁死亡诊疗探针突围战——对话中国海洋大学闫江坤博士

在神经系统疾病研究领域，铁死亡（Ferroptosis）是神经退行性疾病发生发展的重要机制，其高度特异性的病理特征使该通路成为极具潜力的治疗靶点。然而，现有铁死亡抑制剂普遍面临代谢稳定性差、血脑屏障穿透率低等问题，更缺乏实时监测疾病进程的工具。

近日，中国海洋大学医药学院王勇教授和邱雪教授团队开展合作研究并取得重要进展，首次将“治疗”与“诊断”功能集成于单一分子，为这一困局提供了破题思路。

相关成果以“A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator”为题发表在化学领域国际顶级期刊 Angewandte Chemie International Edition。

本文邀请到文章第一作者——中国海洋大学闫江坤博士展开深度对话，共同揭秘全球首款诊疗一体化铁死亡探针诞生背后的故事。

传统的铁死亡抑制剂就像蒙眼治病的医生，药灌下去，却不知道效果如何。

“我们课题组最初就在研究铁死亡，它和很多疾病都相关，包括常见的肿瘤和很多神经退行性疾病。虽然目前肿瘤研究热度高，但神经疾病药物还是非常欠缺的。神经系统疾病发病机理复杂，这正是我们探寻新型铁死亡抑制剂的初衷。”问及这项研究最初的目的，闫博向我们娓娓道来。

“我们也调研了许多已发表的文章或者一些专利报道出来的化合物结构，但是它们的类药性要差一些，进入体内药效会断崖式下跌。”所以团队决定从药物开发角度突破，改造结构守住活性，更要守住疗效。

当话题转向技术突破时，闫博更是分享道，现有的商业探针只能检测活性氧而非特异性识别铁死亡，团队创新性地将荧光片段与活性小分子结合，经过系列化合物筛选，最终获得的新型小分子铁死亡抑制剂（ Ferfluor-1 ）不仅保持抑制活性，还能实时监测铁死亡过程。

但这条路并不平坦。

技术瓶颈首先在于探针开发，团队筛选了海量化合物理化性质——活性达标只是起点，还要在高浓度下对多种细胞无毒。更烧脑的是发光机制研究，小分子既要穿透血脑屏障又要自带荧光示踪，团队联合多位跨学科的老师通过计算机模拟及计算化学多种手段才验证了其光学性质。再者是现有药物结构复杂且代谢差，团队设计的化合物必须结构精简，完成体外类药性评价及PK检测后，动物模型又卡了脖子。最终选定了邱雪教授团队在关注的模型验证血脑屏障破坏场景，再用帕金森PD模型测试完整屏障穿透性。

在闫江坤博士的实验室里， Ferfluor-1 的诞生像一场“分子魔术秀”，在翻越了“活性与毒性平衡、发光机理破译、突破传统药物代谢缺陷”这三座大山后，研究团队终于看见希望的曙光……

过去评价脑缺血模型是否成功，需要处死小鼠、切片染色，耗时至少一周，有的时候甚至折腾一周才发现模型建失败了，传统静态监测的弊端显而易见。

转机出现在一次参观实验室的过程中，“我们从来没见过这个仪器，有点像 CT 扫描一样，他们正给活体小鼠做扫描，能实时看到小鼠的脑血流动态图。”

这是闫博团队与瑞沃德激光散斑血流成像系统相遇的契机。

做模型有很多不确定性，有了这个设备之后，团队不需要处死小鼠就可以直接在激光散斑血流成像系统上进行扫描，直观看到脑组织的血流是否发生异常，这种方法能快速验证疾病模型是否构建成功，实时反馈结果，为后续研究提供明确方向。而在药物干预实验中，给药后同样可通过快速扫描，直观对比模型组与给药组的脑血流变化，动态呈现药物作用效果。

相较于传统组织切片需要取材、固定、染色等繁琐流程，这种成像技术单次扫描就能快速出结果，极大缩短了实验周期。更重要的是，它实现了活体无创监测，既避免了样本损耗，又能通过动态数据为研究提供更可靠的依据。

“在实验效率上，瑞沃德散斑血流成像系统提供了很大的助力。”闫博肯定道。

“其实我本硕阶段学的并不是药物化学专业，最初加入王勇教授的团队也只是做一些简单的结构改造。但后来发现，单一的学科其实很难有新的突破。”闫博坦言道。

直到王勇教授在2022年申请到300万原创基金，引领团队把二茂铁金属有机化学背景与铁死亡研究结合，这彻底改变了课题组的方向。

从药物化学到化学生物学的破界之路就此开始，导师的海外经历深刻影响着团队文化。

当团队发现化合物异常荧光时，王勇教授坚持要解析机理。传统思路可能忽略这个“小问题”，但王勇教授团队尝试联合不同的团队不同的老师去解决问题，这也意外成就了探针设计的理论基础。

闫博谈及王勇教授的教育理念是这样说的：“我们所理解的多学科交叉，就是优势互补，尽量在现有基础上达到创新，得形成自己的招牌。做研究不仅仅是做，而是让别人知道我们在做的同时，还知道我们做的东西有自己的研究特点。”

5%的灵感需要95%的跨界认证，闫博也与我们分享了一些跨团队合作的感受："起初我们完全无法解释荧光机制，从国外回来的计算老师说常规思路行不通，必须把分子放在模拟生理环境里观察，结果发现是水分子通过氢键网络传导发光，这完全颠覆了我们的认知。"

从Ferrostatin-1到Ferfluor-1，改变的并不仅仅是几个字母的增减，背后更是新生代科研人对交叉创新的深刻理解。

科研的本质，就是不断打破边界。祝愿闫江坤博士和团队在探针设计与血脑屏障研究领域，拓出更多生命科学的新疆界！

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瑞沃德激光散斑血流成像系统