Nature子刊一作廖志赢：发现ACE2潜在的表达机制，联合多个课题组齐心攻克前沿学术难题！

文献解读

广州国家实验室及广州医科大学刘会生/徐涛/赵金存团队于2024年4月23日在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表封面文章“FGF7 enhances the expression of ACE2 in human islet organoids aggravating SARS-CoV-2 infection”。该研究团队利用胰岛类器官、临床样本和小鼠模型，系统地揭示了新冠感染下FGF7通过上调胰岛，尤其是β细胞中ACE2的表达水平，为病毒提供了额外的结合位点，加速了病毒在胰岛细胞中的入侵和复制。提示抑制FGF7- FGFR2通路以降低ACE2表达可能有助于预防病毒感染，从而有助于缓解COVID-19。瑞沃德冰冻切片机FS800助力该研究中类器官组织切片相关实验，为课题的顺利开展提供了支持。

您和团队今年4月份在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一篇高水平机制研究的论文，能和我们简单介绍一下这篇文章的主要内容吗？

廖志赢：近五年来新型冠状病毒传染病的爆发和蔓延给我们的经济和生活带来了巨大的影响。近年来随着新冠毒株毒性的减弱，新冠对人们生命健康的影响愈发减小，但是不断出现的新型变异株依然使得感染率呈现季节性持续攀升，因此寻找一种更为广谱的阻断不同种类新冠变异株感染的方法至关重要。

血管紧张素转换酶2（ACE2）是目前公认的SARS-CoV-2入侵细胞主要的结合受体，已有研究证明通过降低ACE2在细胞膜表面的表达水平可以有效地抑制新冠病毒对细胞的感染和损伤。因此，寻找调控ACE2表达水平分子是治疗COVID-19的一种有前景的策略。在这项研究中我们发现成纤维细胞生长因子7（FGF7）能够增强人胚胎干细胞来源的类器官中ACE2的表达，为更多的病毒提供结合位点，从而加剧SARS-CoV-2的感染和复制。而FGFR抑制剂可以有效逆转由FGF7引起的ACE2的上调表达，有效地阻止了病毒感染。这个研究为开发新的治疗策略提供了理论基础。

听起来是一项对临床新冠治疗非常有指导意义的发现，这项研究具体使用了哪些方法和模型？

廖志赢：我们首先利用体外类器官模型确定了FGF7可以上调ACE2在胰岛类器官β细胞、肺泡类器官和小肠类器官中的表达；通过小鼠模型确认了新冠病毒感染下，胰腺部位FGF7显著上升；通过临床病人样本进一步验证了病人在感染病毒后血清中FGF7浓度的一个变化。实验手段包括干扰片段的使用、测定基因转录水平和蛋白水平、切片染色、测序生信分析等，从而验证了FGF7调节ACE2的表达及潜在机制。

研究涉及到三种样本类型，想必工作量一定很大。这项研究耗时多长时间？主要涉及了哪些工作？

廖志赢：工作量的确很大，这项课题我们联合了徐涛院士课题组，赵金存教授课题组以及武汉金银潭医院多个团队共同合作完成。本课题中用到了人胚胎干细胞分化的类器官模型、肥胖小鼠动物模型和感染不同程度新冠的病人的血清样本，通过相关分子生物学实验、动物实验、病毒样本分析及临床样本数据分析等工作，从21年6月份展开，直到24年5月份见刊，历经三年时间。在这期间，我们每周都会进行课题讨论，确保有目标地开展各项工作，推动课题进展。

这项研究持续这么长时间，您印象最深刻的一段经历是什么？

廖志赢：从课题开始初定，到有了初步的结果，到完美的复现和最后文章被接收，每一个过程都印象深刻。但现在回想起来，印象最深刻的应该是当时投稿后审稿人给了回复意见，我们开始更有针对性地修改文章的那段时间。那段时间大家集思广益，查阅文献，严谨设计和紧密开展实验，分析数据，最终经过长达半年多的实验和修稿，我们及时并完整地回复了审稿意见，文章最后被认同。

就现在的研究结果来看，您觉得未来还有哪些问题值得继续探讨？

廖志赢：就目前结果来看，课题还有很大的延伸拓展空间。本次发表的研究成果证明FGF7的确是能够增强ACE2的表达，进而加重新冠病毒的感染。下一步，我们将继续探究FGF7调控ACE2表达的下游机制，进而找到更精确的调控靶点，为药物筛选提供思路和理论依据。

文章中胰岛类器官部分的研究用到了免疫荧光染色技术，比起常规的动物组织切片，您觉得类器官的冰冻切片有什么不同？

廖志赢：类器官培养周期很长，它的规格通常在微米到毫米级别。因此切片过程中需要额外注意减少样本损失，这对包埋切片技术和切片机仪器本身都有着很高的要求，而瑞沃德冷冻切片机就很好地满足了我们。

通过使用瑞沃德冰冻切片机，您觉得它有哪些优势？

廖志赢：首先，这台仪器的运行温度稳定，切片和修片的过程不会因为温度的变化浮动太大导致样本被破坏；其次，这台机器有自动紫外杀菌和自动除霜的功能，为整个实验过程中适当的环境洁净度和湿度提供了保障；最后，它操作简单易上手，样品头易于进行角度调整。这些对我们的实验顺利开展都有很大的帮助。

您加入刘教授团队的契机是什么？

廖志赢：我硕士毕业后应聘了刘老师课题组，并作为实习研究员加入团队，承担细胞培养、分子生物学实验和一些实验室日常安全管理工作。

学习期间，刘老师对我提出了勤于钻研、肯学的学习要求，我也为之付出努力，在刘会生老师和孟皓老师的谆谆教导下学到了很多有关干细胞、类器官相关的理论知识和实验经验，继而向刘老师表达了想继续深造读博的想法。在得知刘老师团队有博士名额后，毫不犹豫就申请了，也很幸运地成为了刘老师第一批博士生的一员，有机会继续在类器官领域学习更加前沿的知识和技术，接触到更多更优秀的老师和同学，感觉非常有意义。

这项研究联合了不同的课题组，对此您最大的收获是什么？有什么经验可以分享吗？

廖志赢：我们非常感谢徐涛院士课题组、赵金存教授课题组和金银潭医院团队的帮助和鼎力支持，团队间合作非常重要！通过合作可以将每个组的优势结合起来，达到“1+1大于2”的效果，可以更快更高效地推进和完成课题研究。随着科学研究的不断发展，现在一个大的研究课题仅仅依靠一个课题组的力量远远不够，那么联合每个课题组的优势，共同合作解决一个前沿、复杂的科学问题就显得尤为重要。同时，在合作中还要及时地交流与讨论，进行资源共享，大家围绕一个目标为之添砖加瓦，不断丰富研究内容。

和我们聊聊您的科研心路历程吧

廖志赢：行则将至。只有付出了努力和汗水，才能有收获。虽然每日高强度和长时间的工作很辛苦，但学习总是永无止境，每当顺利完成了实验或者学到了新的知识，就会觉得一切付出都值得。当然不仅在科研方面，还有其他自身修养的提高，应对困难险境的挑战奋进，处理心理压力时的沉着冷静以及保持一颗想要探索和发现的心，都是我所收获的，也是未来需要一直秉持的态度。

对于一些刚入校门的科研新人您有什么建议？

廖志赢：首先目标要明确，好好管理和把握学习时间；其次，无论是选择科研还是其他方向，懒惰拖延的习惯都是一大绊脚石；最后，保持乐观的心态很重要，科研的过程往往烦闷而艰辛，但是获得结果所带来喜悦和兴奋也能成为你前进的强大动力。总的来说，无论选择什么方向，都要有切实的目标和想法，并付诸行动。

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