对话Nature一作武迪博士：放弃清华录取，我更加坚定脚下的路

不久前，中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队和中国科学院生物物理研究所及赵岩团队合作，通过冷冻电镜单颗粒技术重构出囊泡单胺转运蛋白VMAT2处于不同构象的高分辨率结构，揭示了VMAT2在运输单胺底物过程中的构象变化及转运机制。该研究成果以“Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2”为题在国际学术期刊《自然》(Nature)发表。

我们将对话文章的第一作者武迪博士，一起了解大脑神经递质转运体VMAT2的转运及药物抑制的分子机制。

探索VMAT的转运途径，为神经学疾病的治疗研究助力

神经递质是一类可传递信号的化学物质，在诸如情绪、记忆、生长发育和药物成瘾等多种神经活动中发挥重要作用。而VMAT2作为大脑中最重要的囊泡单胺转运蛋白，负责将5羟色胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和组胺等神经递质转运到囊泡中储存，以便受到外界刺激后释放单胺神经递质。

VMAT2的缺乏或功能紊乱会导致非常严重的单胺缺乏类疾病，比如帕金森、抑郁症，这是现代社会比较关注的问题，也是武迪博士选择VMAT2作为研究对象的主要原因，“我们希望通过探索VMAT2的转运途径，为这些神经学疾病的治疗研究提供帮助。”

课题组从结构入手，使用融合蛋白策略通过冷冻电镜单颗粒技术解析了VMAT2与底物5-羟色胺，以及三种药物分子的高分辨率复合物结构。

武迪博士坦言：“VMAT2分子量仅为56 kDa, 利用冷冻电镜解析如此小的膜蛋白非常困难。”课题组参考了北京大学陈雷老师2021年在《Nature》发表的一篇题目为“Structural basis of inhibition of the human SGLT2-MAP17 glucose transporter”的文章，而后通过筛选融合蛋白位点，成功得到性质更加稳定，分子量增大的VMAT2样品用于冷冻透射电镜数据采集。

除了冷冻电镜，武迪博士也提到了其他基础实验。“从样品的制备开始，基因调取、载体构建、载体设计、突变体构建再到后面的同位素检测，都是我们自己一步一步做出来的。需要用到的设备也很多，比如瑞沃德PCR扩增仪，在我们做载体构建的时候就起了很大的作用。还有瑞沃德的自动细胞计数等细胞与分子生物研究设备，都为课题组研究的顺利开展提供了支持。”

然而，实验过程也不是一帆风顺。比如，课题组在重组Nanodiscs（纳米盘）保护纯化得到的蛋白时，由于缺乏经验，重构出来的样品特别碎，大家都无从下手。

“调研文件、走亲访友，能问的人都问了，听取了各种建议之后，我们做了非常多的尝试，不同的纯化条件、不同的重组条件，最后很幸运地拿到了非常稳定的样品来进行电镜分析。”

“不仅有实验做不出来的压力，也有国际竞争的压力，过去这一年的时间很少睡觉，基本上都要到半夜两三点。”

但对于做科研这个事，武迪博士一直保持着积极乐观的心态：“实验肯定是会有做不出来的时候，但遇到困难就一定要追根溯源的，从根本上去发现原因，然后再解决问题，这样实验也具有可重复性。”

结构生物学的执着探究，放弃清华录取，坚定自己内心选择

实际上，武迪博士在本科时，学的是生物技术。对于从小喜欢生物学现象的他来说，生物学是个自然而然的选择，即使他学得最好的学科是数学和物理。

“我觉得生物并不像数学和物理一样，用一个公式就可以去界定一个学科。对于我来说，生物学有更多有意思的机制和科学问题，这也是当时选择生物专业的主要原因。”

随着学习的深入，以及硕士导师的交流，武迪博士了解到更微观的、分子层面的知识，发现了自己更感兴趣的东西，便在研究生的学习中加深了对结构生物学的理解与探究。

研究生期间，武迪博士参加了清华大学生命科学联合中心博士研究生项目（CLS项目）并拿到了第一，但考虑到研究方向和研究兴趣，他毅然放弃了清华，选择了更匹配的中科院物理所的姜道华特聘研究员作为博士导师。

“是什么促使你想要跟随姜老师进行深造呢？”我问。

“姜老师是做晶体学出身的，之前师从生物理所的张凯老师，后来又在美国华盛顿大学从事博士后研究。姜老师在结构生物学领域掌握了晶体学和冷冻电镜单颗粒技术两项非常重要的技术，对于我们的学术研究有非常重要的帮助。”武迪博士自豪地说，“我们平时和姜老师坐在一起办公，交流起来也非常轻松，在学术上会得到非常专业和及时的解答。”

“那生活中的姜老师和做学术时会不一样吗？”我好奇地追问。

“平时我们关系也很好，我们实验室的人也不是死板地只做科研，平时也会约着去打羽毛球或乒乓球，有些师姐就喜欢做瑜伽，放松身心其实也很重要。”武迪博士回答道。

神经学领域充满挑战，重要的是培养思维、发现本质

说起大部分科研人心目中的发Nature，武迪博士只是笑笑，“虽然发文章在知名杂志上会得到更多人的认可，但这并不完全是工作好坏的评价结果，也不是我们的目标。更重要的是要在科研过程中培养自己的思维，就像神经可塑性一样，我们要把自己塑造成一个能够敏锐地去探索生物学基础问题，并从中发现生命的本质的人。至于发文章，就是水到渠成的顺利了。”

目前整个神经学领域的发展非常快，充满挑战，也遍布机遇。对此，武迪博士也分享了自己对未来方向的看法。

“一个是神经的可塑性机制，即如何在学习和记忆的过程中，使神经网络的结构和功能产生一些变化，怎么利用这种可塑性来治疗神经系统疾病，这个是未来比较重要的方向。另一个是神经元活动的动态机制，当神经元进行时空之间的信息传递时，会产生比较复杂的模式，如果单独如通过冷冻电镜技术来解析的话，可能只得到一个静态的结构，如何去记录并且解码分析这种神经元群体的活动，对于理解神经元网络运行的机制有比较重要的意义。”

“另外，神经调控当中的基因表达不太一样，不同发育情况或不同生理条件下，基因表达在大脑中如何被调控，也可以帮助理解神经系统发育和功能，这跟神经退行性疾病的发病因素也有一定关系。”

至于说有什么可以建议可以分享给未来想要进入生物/神经领域的新人，武迪博士觉得课本上的基础知识很重要，“可能有些课本上的知识看起来很粗糙，但把它代入人体中想象就会变得很容易理解。技术本身对于你去理解更深层次的未知领域是非常关键的，学习的过程可能会枯燥，但要学会把技术知识转化为自己的，这特别重要。”

除此之外，也要关注领域的最新发展，武迪博士强调一定要紧跟国际时事和新技术的发展。“比如说这次实验使用的冷冻电镜，以前我们很难用 x 射线衍射解析的受体或者是转运体，现在通过冷冻电镜就能够比较容易解析，这就是新技术带来的进步。”

“总之，多关注，多学习，然后坚定自己内心的信念走下去吧。”武迪博士笑着说。

瑞沃德也祝福武迪博士在今后的学习生涯中，科研顺利，学术长青。

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